Nawet najmniejszy ślad zostawia wizytówkę sprawcy. Ekipa CSI w Nowym Jorku prowadzi dochodzenia w różnych sprawach kryminalnych: od napadów, porwań i szantażu po ataki terrorystyczne i przypadkowe zabójstwa. Ludzie mogą kłamać - dowody nigdy!

Śledczy z Nowego Jorku rozwiązują zagadki tajemnicze, nieprawdopodobne i intrygujące. Równie ważnymi w serialu są wątki z ich życia osobistego. Odnoszą sukcesy, bo stanowią swoistą galerię indywidualności. Detektyw Mac Taylor (Gary Sinice) - były żołnierz Piechoty Morskiej, który kieruje nowojorskim CSI, zawsze dąży do odkrycia prawdy. Partneruje mu detektyw Stella Bonasera (Melina Kanakaredes). Tę parę łączy coś więcej, niż tylko pasja w pracy - to prawdziwa przyjaźń. Detektyw Danny Messer (Carmine Giovinazzo) z powodu swojego niespokojnego charakteru dość często wpada w tarapaty. Wkrótce jednak w życiu prywatnym czeka go wielkie wydarzenie. Jego żona, detektyw Lindsay Monroe (Anna Belknap), urodzi mu córeczkę. Natomiast dr Sheldon Hawkes (Hill Harper) przekonuje się, że praca śledczego w terenie fascynuje go bardziej, niż posada lekarza sądowego. Jego następca - dr Sid Hammerback (Robert Joy) wykazuje się niezrównanym zmysłem obserwacji i dedukcji, a zabójczym poczuciem humoru już zaskarbił sobie grono fanów. Wytrwałością w dążeniu do celu i rozległą wiedzą nie ustępuje im technik laboratoryjny - Adam Ross (A.J. Buckley). Ten sezon przynosi zmianę w jego relacjach ze detektyw Stellą Bonasera. Zawsze niezawodny w akcji detektyw z wydziału zabójstw - Don Flack (Eddie Cahill) nadal będzie fascynował (szczególnie wielbicielki tego serialu) swoją błyskotliwą osobowością i wyraźnym brakiem cierpliwości dla potencjalnych sprawców przestępstw. Jego sercem na dobre zawładnęła atrakcyjna detektyw Jessicą Angell (Emmanuelle Vaugier).

Parę głównych bohaterów tego serialu grają autentyczne gwiazdy kina i telewizji: Gary Sinise - nominowany do Oscara, zdobywca Złotego Globu oraz Emmy (m.in. za role w filmach: „Forrest Gump", „Truman") oraz nominowana do nagrody Emmy, Melina Kanakaredes (znana z serialu „Powrót do Providence").

Gościnnie w piątym sezonie serialu „CSI: Kryminalne zagadki Nowego Jorku" występują głośne gwiazdy kina i telewizji - najważniejsza z nich to: Julia Ormond jako inspektor Gilliam Whitford i zarazem nowa przyjaciółka Maca Taylora oraz Craig T. Nelson jako magnat prasowy Robert Dunbrook.